La acción se desarrolla en la etapa final de la Segunda Guerra Mundial y se centra en una escuadrón de bombarderos de los Estados Unidos. El jefe de la unidad, el coronel Cathcart, quiere ser ascendido a general, y no encuentra mejor manera para lograrlo que enviando a sus subalternos a realizar las misiones más peligrosas. Con una lógica siniestra, Yossarian, un piloto subordinado a Cathcart que intenta ser eximido del servicio alegando enfermedad mental, recibe por respuesta que solo los locos aceptan misiones aéreas y que su disgusto demuestra que está sano y, por tanto, que está apto para volar. La evolución psicológica de atolondrado piloto refleja la aguda crítica que hace el autor de la novela de un patriotismo mal entendido, que exige sacrificios inadmisibles.

Yossarian, el protagonista, es un piloto bombardero de las Fuerza Aérea estadounidense, con base en la pequeña isla italiana de Pianosa. Su escuadrón lo dirigen generales cómicamente ineptos, que prometen a sus subalternos que serán enviados a casa tras completar un número determinado de misiones, pero al mismo tiempo van incrementando esa cifra para que nadie pueda marcharse. El absurdo burocrático de la guerra queda plasmado en la sencilla pero insidiosa norma de las Fuerza Aérea que da título a la obra. La Trampa-22 estipula que un soldado puede quedar eximido de las misiones de combate si se le declara loco, pero si pide quedar eximido es evidente que está lo bastante cuerdo como para tener que seguir combatiendo.

La novela está poblada por un peculiarísimo plantel de personajes inadaptados y extravagantes. El comandante del escuadrón, el mayor Mayor Mayor (bautizado así porque su padre pensaba que sería divertido) alcanzó ese puesto al frente de la jerarquía militar debido a un error informático en su primer día de funciones. El jefe de intendencia, Milo Minderbinder, dirige el mercado negro como un consorcio empresarial, y su único interés es el beneficio, hasta el punto de que firma un contrato con los alemanes para que bombardeen a su propio escuadrón. Y el doctor Daneeka, al que «mata» un error burocrático, es incapaz de convencer a nadie de que sigue vivo, ni siquiera a su propia mujer, que agradece la paga mensual que le proporciona su seguro de vida.

La trama narrativa de Trampa-22 salta adelante y atrás en el tiempo sin aviso y apenas sin indicaciones contextuales con las que guiarse, mimetizando el caos de la guerra y dejando al lector completamente desorientado. Entretanto, las travesuras carnavalescas del escuadrón convierten la obra en algo escandalosamente divertido, hasta que las cosas empiezan a ser dramáticas. Heller, un maestro del humor negro, va revelando poco a poco su argumento sin avisar, hasta dejar claro que lo que parecía desternillante al principio resulta mortalmente serio una vez que se devela toda la verdad al respecto.

El autor expresó que su obra no versa sobre la Segunda Guerra Mundial en particular, sino sobre el absurdo de la burocracia y la autoridad en el mundo moderno en general. De hecho, este mensaje la convirtió en una novela de culto entre los movimientos anticulturales y antisistema de la década de 1960.